1、紫杉醇制剂的研究现状

紫杉醇因其独特的抗癌机制，得到医学界及其相关行业的公认，作为晚期卵巢癌的二线治疗药，紫杉醇至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效，但是除了资源匮乏之外，紫杉醇水溶性较低的问题给它的临床应用带来一定的困难。

由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒的。该该制剂存在的主要问题是：

①溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；在生产过程中容器、注射器、输液袋与聚轻乙基蓖麻油接触可浸出大量的增塑剂邻苯二甲酸二乙基乙酷，导致过敏反应。临床一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。

②稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L，时，若超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。

③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。

因此，有必要对紫杉醇的剂型进行改造。药剂学家主要着眼于消除聚氧乙基蓖麻油引起的不良反应、增加紫杉醇的溶解度、稳定性，避免过敏反应而不影响抗肿瘤活性、降低毒性而展开研究，同时能否进行大规模的生产也成为制剂工程中的瓶颈。

为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。一方面，提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的Cremophor EL。在紫杉醇水溶性衍生物方面已经有大量的研究，例如可溶性半合成紫杉醇衍生物，在紫杉醇上连接一些水溶性基团制成紫杉醇的前药，以提高紫杉醇的水溶性。紫杉醇的前药在生理条件下水解释放出紫杉醇，它不需要Cremophor的增溶作用，并且还能够降低药物的全身清除率。但水溶性前药一般不稳定，在一定程度上还会影响紫杉醇的药效，因而还没有正式商品化。另一方面，将紫杉醇制成靶向制剂，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。目前一般采用脂质体、微球、脂质微球／囊、乳剂和毫微球等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理想等缺点；磁性制剂尚属研究开发阶段，使用磁场不易聚焦，很难达到靶向要求等。因此，如何将治疗药物安全、高效、靶向性地导入人体内特定器官、组织，并提高药物在靶组织内的浓度是目前研究的重点。

最近，美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含有毒溶媒，因此用药剂量比Cremophor大，故可增强抗肿瘤作用。此外，白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质，研究显示，它在快速生长的肿瘤中积蓄。因而，白蛋白结合的紫杉醇可定向释放至肿瘤细胞，提高药物的疗效。

这些新型制剂的开发，将不仅仅满足增加水溶性，而是通过各种剂型改造策略以实现临床上各种疾病在静脉给药、口服给药、局部给药以及靶向给药等各方面的特殊治疗要求。

2、研究意义与作用

紫杉醇属难溶性非水溶性药物，此类药物是临床用药十分广泛和重要的一大类药物，多数化学药、中药醇提取有效成分均属于此类药物，此类药物存在溶解度差、生物利用度低、给药剂型制备困难等问题，其给药新剂型和工业化生产技术一直是制剂学领域研究重点。

随着技术研究的发展，纳米脂质体被认为是目前一种有效和优良的药物载体，在紫杉醇等诸多重要药物中得到应用，并取得良好的临床效果。然而脂质体技术存在一些难以克服的缺陷，如磷脂易氧化，制剂不易保存；脂质体制剂往往制成冻干粉针使用，在冻干过程和使用中时，脂质体粒子在冻干和重建恢复过程时，构型极易出现聚集、破裂、塌陷等现象，严重影响药品生产质量和临床应用；且脂质体制备条件要求较苛刻，工业化制备生产设备昂贵，冻干过程能耗很高。因此，当前纳米脂质体技术虽然研究很多，但能够生产和临床应用制剂很少，至目前为止我国仅批准3个纳米脂质体制剂临床应用，且均为抗癌药物。

为解决此类药物临床给药问题，克服脂质体工业化生产难、质量不稳定等困难，我们致力研究一种工业化制备简单易行，能更好提高药品生产和使用质量，用药更加安全的新型给药技术平台，来解决此类药物给药和工业化制备困难技术瓶颈，用于临床注射、口服和透皮给药剂型中。

本项目目的在于：以临床重要应用价值的典型难溶性药物－紫杉醇为药物模型，构建适于难溶非水溶性药物的含磷脂自乳化纳米给药技术平台，研发新型紫杉醇纳米脂质注射液应用于临床治疗。其特征是制剂形式为磷脂为主要辅料的载药有机溶液相，该溶液在使用时，遇水自乳化形成具有高包封率特点的药物脂质纳米粒。其特点是载药量高，制剂质量稳定性高，临床用药安全性高，工业化制备成本低廉易行。与其它类似载体如脂质体技术相比较，工艺简单，可有效解决其稳定性差、吸收利用度低，大规模工业化生产难的技术瓶颈，因此项目的实施具有重要的科学研究价值和应用前景。

3、阶段成果

目前，我清华大学药剂学实验室已成功完成新型紫杉醇和多烯紫杉醇纳米脂质注射液的制剂开发工作，进行了药物含量、粒度、急性过敏性和稳定性等主要技术指标的测定。

研制多烯紫杉醇纳米脂质注射液新制剂规格为：20mg/2ml.支；常温避光保存满足18～24个月；分散于葡萄糖注射液或生理盐水中平均粒度为18nm；分散后24小时内稳定满足临床用药要求。

进行了小鼠急性过敏性实验对照现有市售产品，剂量1000g/只20g；每组20只，给药后小鼠反映具有显著差异，注射新剂型药物具有优良的安全性，给药后仅轻微反应，1小时后全部恢复正常，而市售产品反应较剧烈，出现瘫软、呼吸困难，并有8只死亡。

4、未来市场分析

目前，我国紫杉醇、多烯紫杉醇制剂均为仿制美国和法国产品，分别含Cremophor EL和吐温80等毒性较大的辅料，国内南京康海药业等开发了脂质体制剂，其他如上海医药工业研究院开发了脂肪乳冻干等制剂，其质量稳定性难以保障，且生产成本较高，难以与新制剂形成竞争。

预计，在现有制剂工作基础上，未来3～5年能获得临床批号进入生产期，以其较高安全性和优良药效替代现有制剂，占据较大的医院市场。预计该制剂成功上市后，可形成5～10亿的销售份额，并成为紫杉醇抗癌临床药物制剂的领军产品主导市场。

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